在对阵乌拉圭一战，梅西5年以来首次在国家队担任替补，这是他第16次担任替补，也是自2016年以来的第一次。在这16场比赛里，梅西有过世界杯传射、19分钟戴帽的神奇表现，也有过染红的尴尬时刻。

2005年8月17日，在对阵匈牙利的热身赛里，梅西迎来了国家队处子秀。然而，

在第64分钟出场替换洛佩斯之后，梅西很快就因为肘击对手而被罚下。

同样是在2005年，梅西之后在对巴拉圭、乌拉圭时替补出场。到了2006年，梅西在对安哥拉、科特迪瓦时替补出场。

2006年6月16日，在世界杯对阵塞黑一战，

梅西出场替换马克西-罗德里格斯，迎来了世界杯处子秀。出场仅仅3分钟，梅西就送出助攻，再过12分钟，梅西打入了世界杯处子球。

在对墨西哥一战，梅西出场替换萨维奥拉，而在

6月30日对德国一战，梅西一直留在了替补席，目睹着阿根廷在点球决战里被德国淘汰

。佩克尔曼始终没有给梅西出场机会，成了此役最大的争议，也成了他执教生涯的一大污点。

2007年7月6日对巴拉圭一战担任替补之后，梅西逐渐跻身主力阵容，直到2013年6月7日，梅西才在对阵哥伦比亚时再次担任替补。这一次，梅西则是因为身体状况不佳而留在了替补席。

2013年6月11日，由于阿根廷提前拿到世界杯门票，梅西在对阵厄瓜多尔时再次担任替补。2014年6月7日，在对阵斯洛文尼亚的世界杯前最后一场热身赛里，梅西替补出场之后打入1球。

在两年没有担任替补之中，梅西在2016年三次担任替补。首先是6月6日对智利一战，因为梅西肋骨受伤，马蒂诺将他留在了替补席。6月11日，阿根廷在美洲杯小组赛里以5比0战胜巴拿马，

在替补出场之后，梅西在19分钟之内完成了帽子戏法。

6月15日对玻利维亚一战，梅西再次替补出场。在之后5年时间里，梅西从未缺席国家队的比赛，直到11月12日对乌拉圭一战，梅西才5年以来第一次在国家队担任替补。